Laktoonid taimedes ja toidulisandites - tüübid, omadused ja meditsiinilised perspektiivid

Nii nagu meie kehas ringlevad paljud ained, mis mõjutavad tervist, kehtib sama ka taimede kohta. Paljud taimede komponendid avaldavad positiivset mõju mitte ainult neile endile, vaid ka meile, kui me neid tarbime. Sellised koostisosad nagu polüfenoolid, flavonoidid, alkaloidid ja steroolid on hästi tuntud. Laktoonidest räägitakse vähem, kuid see ei tohiks nende omadusi vähendada. Teadlased on juba ammu inspireeritud laktoonidest, et töötada välja uusi ravimeid, mis aitaksid paljude haiguste puhul patsiente. Ka mõnedes väga populaarsetes toidulisandites, nagu Ginkgo biloba või Ashwagandha, leidub laktoone, mis vastutavad nende tervist edendava toime eest. Selles artiklis arutame , milliseid laktoone leidub looduses, kus need esinevad ja mille eest nad vastutavad, ning mida me neilt tulevikus oodata võime. Loe lõpuni!

• Mis on laktoonid? Määratlus ja omadused
• Näiteid looduslikest laktoonidest, mida kasutatakse toidulisandites
• Laktoonide jaotamine ja klassifikatsioon
• Laktoonide tööstuslikud rakendused
• Kokkuvõte

Mis on laktoonid? Määratlus ja omadused

Laktoonid on bioloogiliselt aktiivsed ühendid, mida leidub paljudes taimedes, aga ka seentes, bakterites, mere käsnades ja muudes organismides. Paljud neist on aromaatsed ained, mis annavad taimedele lõhna ja mõnikord ka maitse. Nad ei ole siiski nii väikesed ja lenduvad kui eeterlikes õlides sisalduvad ained. Neis võib sisalduda ainult väikesed kogused laktoone, sest nende mass on pisut liiga suur, et neid saaks destilleerimisel tõhusalt läbida. Selle asemel saab laktoonide aroomi nautida, valides destilleeritud õlide asemel absoluute (nt jasmiin) või pressitud eeterlikke õlisid (nt bergamot).

Keemiliselt võib neid klassifitseerida kui intramolekulaarsed tsüklilised hüdroksühappe estrid, millel on erinevad rõngassuurused[1]. Rõngaste struktuuri stabiilsuse tõttu on kõige levinumad viie- ja kuueliikmeliste rõngastega γ- ja δ-laktoonid. Kreeka tähti kasutatakse lihtsalt laktoonrõnga suuruse tähistamiseks. Nii näiteks on kõik γ-laktoonid viieliikmelised ja kõik ε-laktoonid seitsmemehelised.

Laktoonfragmendiga ühenditel võib olla täiesti erinev süsinikraamat ja neid võib liigitada erinevatesse ühendiklassidesse, näiteks seskviterpeenlaktoonid, kumariinid või steroidse skeletiga laktoonid.

Keemilised skeletid on järjestikku α-, β-, γ-, δ-laktoonid.

Selle klassi kõige väiksemad ühendid on α-, β-, γ-, δ- ja ω-laktoonid. Nad sisaldavad vastavalt 3-, 4-, 5-, 6- ja 7-kohalisi rõngaid. Laktoonrõngaste suur stabiilsus määrab γ- ja δ-laktoonide laialdase esinemise looduses. Hinnanguliselt esineb looduses üle 3000 γ-laktooni. α-laktoone saab seevastu saada ainult sünteetiliselt[2].

Tänu mitmekesisusele on tegemist äärmiselt huvitava rühmaga, millel on mitmeid olulisi keemilisi ja bioloogilisi omadusi[1]. Nende tegevuste hulgas on kõige sagedamini mainitud järgmised:

• tsütotoksilised,
• põletikuvastased,
• malaariavastased,
• viirusevastased,
• antimikroobsed.

Laktoone ja nende derivaate peetakse kandidaatideks, et täita lünk, mis on tekkinud tavapäraste antibiootikumide suhtes resistentsete patogeensete bakterite leviku tõttu farmakoloogias. Seejuures tasub mainida, et laktoonid on meditsiinis olnud kasutusel juba pikka aega. Näiteks antibiootikum erütromütsiinil on lisaks muudele funktsionaalsetele rühmadele ka 14-kohaline laktoonrõngas.

Näiteid looduslikest laktoonidest, mida kasutatakse toidulisandites

Alustame praktilise teabega, st milliseid laktoone saate võtta toidulisandite kujul, et oma tervist reaalselt parandada. Klassifikatsiooni ja keemilisi üksikasju saate teada hiljem selles artiklis.

Terpeenlaktoonid

Ginkgo biloba ekstraktid on üks peamisi laktoonide allikaid toidulisandina. Standardsed ekstraktid on standardiseeritud nii, et need sisaldavad 6% terpeenlaktoone. Need laktoonid koosnevad bilobaliidist ja ginkgoliididest, mis on ginkgo peamised aktiivsed ained, mis vastutavad enamiku selle terviseomaduste eest[3]. Ginkgoliidid on diterpeenlaktoonid, samas kui bilobaliid on triterpeenlaktoon (täpsemalt öeldes seskviterpeen-trilaktoon). Laktoonide koguhulgast moodustavad ginkgoliidid 3,1 ja bilobaliidid 2,9 protsendipunkti.

Vitanoliidid

See on kuulsa adaptogeense taime Vitania sluggishis, mida tuntakse Ashwagandha nime all, peamine toimeainete rühm. Selle peamine valdkond on adaptogeenne toime, st vastupanuvõime suurendamine stressitingimustele. Tervist edendavate toimete spekter on siiski palju laiem.

Vitanoliidid on looduslikult esinevate laktoon-titerpenoidide rühm[4]. Ashwagandha laktoonide tervist edendavad omadused on nii väärtuslikud, et nende sünteesimiseks ja veelgi suurema potentsiaaliga derivaatide loomiseks tehakse arvukalt katseid.

Artemisiniin

Artemisiniin on seskviterpeenlaktoon, mis on isoleeritud mugulsibulast(Artemisia annua). Seda kasutatakse toidulisandites immuunsüsteemi toetamiseks ja põletikuvastase vahendina.

Uuringute kohaselt on artemisiniin tõhus nii malaariat põhjustava Plasmodium falciparum' i ravimresistentsete kui ka tserebraalsete tüvede vastu[5].

Asteriataimede perekonnas, eriti perekonna Artemisia liikides[6], leidub veel palju erinevaid seskviterpeenlaktoone, mitte ainult artemisiniini. Seskviterpeenide antimikroobne toime võib olla seotud valkude sünteesi muutustega, raku läbilaskvuse muutumisega või rakuseina fosfolipiidide koostoimega, mis häirivad membraani terviklikkust[1].

Ecdysteroidid

Taimed nagu Ajuga turkestanica, Leuzea carthamoides või Spinacia oleracea (st harilik spinat) sisaldavad laktoonstruktuuriga ecdysteroide. Näidetena võib tuua ajugalaktooni või kartamosterooni[7].

Graafiline allikas - doi: 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

Kavalaktoonid

Need on toimeained, mis sisalduvad metüstiinipipras ehk kava kavas. Poolas ei ole kava kava kahjuks lubatud kasutada toiduainetes, kuid näiteks USAs saab osta kapslites olevaid kava kava ekstrakte, mis sisaldavad standardiseeritud kavalaktoone[8]. Nende hulgas on palju erinevaid aineid, kuid peamisteks on loetletud 6 ainet - nende skeletid on näidatud alljärgneval graafikul.

Graafiku allikas - doi: 10.3390/nu12103044

Monakoliin K

Keemiliselt on monakoliin K laktoonstruktuuriga, mis sisaldab esterringi. Selle toime on analoogne sünteetiliste statiinidega ja aktiivseks happevormiks muundamisel muutub see organismis kolesterooli sünteesi eest vastutava ensüümi inhibiitoriks (see on HMG-CoA reduktaasi inhibiitor)[9]. Toiduohutusamet leidis, et monakoliin K laktoonvormis on identne lowastatiini toimeainega, mis on mitme ELis hüperkolesteroleemia raviks heaks kiidetud ravimi toimeaine. Seetõttu on eeskirjadega piiratud monakoliin K lubatud päevane tarbimine toidulisanditest annustega, mis on väiksemad kui 3 mg.

Laktoonide jaotamine ja klassifikatsioon

Käsitleme lühidalt kõige arvukamaid ja levinumaid laktoonide rühmi.

[see osa on veidi igav, kuid lühike sisaldas keemilist teavet ja siin on iseloomulike märksõnade tugev küllastumine; ma teeksin seda rippuva akordioni kujul, nii nagu faq-osad on tehtud].

γ-laktoonid

Need on 5-liikmelised laktoonid. γ-laktoonid esinevad mitmete looduslike toodete struktuuris, näiteks γ-küllastunud butürolaktoon ja α-β-küllastumata butenolidid. Butenolididel on huvitavaid bioloogilisi omadusi, näiteks[2]:

• 3-metüül-2H-furo[2,3-c]püraan-2-oonil on tugev herbitsiidne toime,
• flupiradifuroon on tõhus insektitsiid,
• rubrolidium M ja basidaliin omavad vähivastaseid omadusi,
• 5-oktüülfuraan-2(5H)-oonil on mädanikuvastane toime.

Butenoliidid ja butürolaktoonid on tuntud ka oma iseloomuliku lõhna poolest, mistõttu neid kasutatakse laialdaselt toidu- ja parfüümitööstuses.

δ-laktoonid

6-liikmelised laktoonid. Nad on looduses laialdaselt esindatud. Nagu γ-laktoonid, võib ka δ-laktoonid jagada küllastunud ja α-β-küllastumata laktoonideks, kusjuures viimased on kõige levinumad. δ-laktoonfragment on tavaline mitmetes mitmesuguse bioloogilise toimega looduslikes ühendites[2], näiteks:

• HIV-proteaasi inhibeerimine,
• apoptoosi indutseerimine (goniotalamiin ja rasfooniin),
• leukeemiavastane toime (diktüopüroon C),
• vähivastane toime (püronetiin),
• leishmanitsiidne toime,
• trüpanitsiidne toime,
• seenevastane (argentilaktoon),
• antimikroobne toime,
• põletikuvastane.

Keskmise suurusega laktoonid

Need laktoonid sisaldavad 8-11 liikmelisi rõngaid. 10-liikmelised dekalaktoonid on looduses kõige sagedamini esinevad. Looduslikest 8-liikmelistest laktoonidest eristatakse oktalaktoone A ja B. Neil on potentsiaalne tsütotoksiline aktiivsus melanoomi ja kolorektaalkasvaja rakkude vastu. Teised looduslikult esinevad 8-liikmelised laktoonid on tsefalosporolidid ja solandelaktoonid[2].

Oksilipiinid, halicholaktoon, neohalicholaktoon ja topsentoliidid on mõned 9-liikmeliste laktoonide esindajad. Seitse topsentoliidi (A1, A2, B1, B2, B3, C1 ja C2) näitasid mõõdukat tsütotoksilist toimet inimese vähirakuliinide suhtes. Antimütsiinidilaktoonid on tuntud oma antibiootiliste ja seenevastaste omaduste ning vähirakkude apoptoosi esilekutsumise võime poolest. Dekalaktoonid ehk nonanolidid on kõige paremini uuritud looduslikud keskmise suurusega laktoonid ja neil on mitmesuguseid bioloogilisi omadusi. Dekaestriini eristab selle kolesterooli biosünteesi pärssiv toime.

Ftaliidid

Ftaliidid on bitsüklilised molekulid, mis moodustuvad γ-laktooni ja benseeniringi ühendamisel. Need on olulised orgaanilised molekulid, mida toodavad mitmed Apiaceae perekonna taimede perekonnad. Neid ühendeid leidub ka Asteraceae, Acanthaceae, Amaranthaceae ja Magnoliaceae perekondades.

Seda ühendite klassi on uuritud alates 18. sajandist ning kirjanduses on arvukalt teateid selle mitmesuguste etnobotaaniliste kasutusviiside ja bioloogiliste toimete kohta. Näiteks:

• (S)-3-n-butüülftaliidi turustatakse krambivastase ravimina aju isheemia raviks,
• isopestatsiinil on seenevastased ja antioksüdantsed omadused,
• futsinariinil on amneesiavastane toime,
• (±)-kontsentrikoliidil on viirusevastane toime.

Ftaliididel on ka antimikroobsed, trombotsüütide vastased ja valuvaigistavad omadused.

Kumariinid

Need on taimede ja seente sekundaarsed metaboliidid. Need heterotsüklilised ühendid sisaldavad α-pürooniga seotud benseeniringi. Nad äratavad tähelepanu oma viirusevastase, vähivastase, Alzheimeri tõve ennetava, antidepressiivse, antibiootilise (armillariin), põletikuvastase (skopoletiin) ja antikoagulatiivse (varfariin ja dikumarool) toime tõttu.

Kumariine kasutatakse laialdaselt kosmeetika-, värvi- ja toiduainetööstuses ning luminofooridena.

Furanokumariinid

Ühendid, mis sisaldavad kumariini skeletiga seotud furaanrõngast. Neid toodetakse taimedes vastuseks stressile ja kaitseks röövloomade, näiteks seente, bakterite ja putukate eest. Furanokumariine kasutatakse nahahaiguste raviks.

Spirolaktonid

Need on looduslikult esinevad ühendid, mis moodustavad suure perekonna struktuuriliselt mitmekesiseid molekule, millel on mitmesuguseid bioloogilisi toimeid:

• antimikroobsed ained (spiroindikumid A),
• seenevastased (perrenniporiid A),
• põletikuvastased (abiespiroosiid A),
• parasiidivastane (plumeritsiin),
• viirusevastane (biyouyanagin B),
• tsütotoksilised (yaoshanenoliid A).

Lisaks looduslikult esinevatele ühenditele kuuluvad spirolaktonide hulka ka sünteetilised steroidid, mida nimetatakse 17α-spirolaktonideks. Selle klassi tuntuim liige on spironolaktoon, kuna see on antagonist aldosteroonile, reniini-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi hormoonile, mida seostatakse hüpertensiooni, südame hüpertroofia ning südame- ja veresoonte fibroosiga.

Strigolaktoonid

Need on fütohormoonid, mis on isoleeritud perekondade Striga ja Orobanche taimedest. Strigolaktoonid stimuleerivad parasiittaimede seemnete idanemist peremehe avastamisel, reguleerivad taimede kasvu, pärsivad idanemist ja vahendavad maa-alust keemilist suhtlust taimede ja naaberorganismide vahel. Tuntuimad looduslikud näited omavad tritsüklilist ABC-südant, mille üheks rõngaks on γ-laktoon ja eksotsükliliseks D-rõngaks butenoliid. Seda struktuuri võib leida 5-deoksüstrigoolis.

Strigolaktoone kasutatakse mullalisanditena umbrohtude tõrjumiseks, vähendades sellega umbrohukahjustustega seotud põllumajanduslikke kahjusid. Need ühendid kutsuvad esile enesetapuslikku idanemist. See tähendab, et isoleeritud risosfääriühendite või nende sünteetiliste ekvivalentide esinemisest lähtuvad signaalid kutsuvad esile parasiitide seemnete idanemise ilma peremehe kohalolekuta, mis viib umbrohu hävitamiseni.

Makrolaktoonid

Makrolaktoonid ehk makrotsüklilised laktoonid sisaldavad 12 või isegi rohkemast liikmest koosnevaid rõngaid. Neid võib liigitada oolideks või dioliidideks.

Kukuolid toimivad feromoonidena ja neid kasutavad paljud loomad keemiliseks suhtlemiseks. Kukuoliid X on tuvastatud feromoonina, mis meelitab naissoost mardikat Oryzaephilus surinamensis, mis on maisi ja riisi kahjustaja.

Makrolaktiinid on Bacillus ja Actinomadura bakteritüvedest isoleeritud makroliidid. Praegu on kirjanduses kirjeldatud 19 makrolaktiini (A-S). Nende bioloogiline aktiivsus ulatub viirusevastastest ainetest seenevastaste aineteni. Näiteks makrolaktiin A näitab tugevat toimet herpes simplex'i viiruse vastu ja võib kontrollida HIV-i replikatsiooni inimestel. Makrolaktiinid T ja B seevastu on võimelised pärssima seeni Alternaria solani ja Pyricularia oryzae ning bakterit Staphylococcus aureus. Seejärel on kinolidomütsiinid A1, A2 ja B1, millest kinolidomütsiinid A1 ja B1 pärsivad erinevate vähirakkude, sealhulgas ravimresistentsete rakkude kasvu.

Motiveerituna arvukatest looduslikult esinevatest laktoonidest ja nende laiast bioloogilisest tegevusest, on orgaanilise keemia keemikud pööranud oma tähelepanu laktoonrõngaste konstrueerimisele.

Laktoonide tööstuslikud rakendused

Laktoonid on nii huvitavad ained, et oleks karuteene mitte kasutada nende potentsiaali. Seetõttu kasutatakse neid paljudes tööstusharudes.

Laktoonid on aromaatsed ühendid, mistõttu parfüümitööstus on üks tugevamaid kasusaajatest. Laktoonide sensoorsed omadused võimaldavad saada ebatavalisi aroome, näiteks jasmiini, vanilli või kassimarja lõhna. Parfüümide ja lõhnastatud kosmeetikatoodete etikettidel võib leida mitmesuguseid laktoonstruktuuriga aineid.

Laialdast kasutamist on leitud ka põllumajanduses ja aianduses. Mõnedel laktoonidel on väga tõhus toime putukate, parasiitide või umbrohu vastu.

Kokkuvõte

Laktoonide perekond hõlmab tuhandeid erinevaid aineid. Kuigi nende struktuuris on ühine element (laktoonrõngas), võivad nad oma toime poolest drastiliselt erineda. Populaarteaduslikes tekstides ei pöörata neile nii palju tähelepanu kui näiteks polüfenoolidele, kuid siiski on palju laktoone, millel on silmapaistev mõju inimese tervisele. Just tänu laktoonidele võlgneme me selliste taimede nagu Ashwagandha või Gingo biloba kasulikkust. Laktoonide esinemine looduses ja nende suurem uurimine avab teadlastele võimaluse saada uusi vahendeid, et töötada välja uusi ja paremaid ravimeid inimeste elu päästmiseks. Me hoiame pöialt, et me saaksime laktoonide võimsusest võimalikult palju kasu!

Allikad:

• Mazur M, Maslowc D. Laktoonide antimikroobne aktiivsus. Antibiotics (Basel). 2022 Sep 29;11(10):1327. doi: 10.3390/antibiotics11101327. PMID: 36289985; PMCID: PMC9598898.

• Sartori, Suélen & Nogueira, Marisa & Diaz, Gaspar. (2021). Laktoonid: klassifikatsioon, süntees, bioloogiline aktiivsus ja tööstuslikud rakendused. Tetrahedron. 84. 132001. 10.1016/j.tet.2021.132001.

• Mahadevan S, Park Y. Ginkgo biloba L. mitmekülgne terapeutiline kasu: keemia, efektiivsus, ohutus ja kasutusviisid. J Food Sci. 2008 Jan;73(1):R14-9. doi: 10.1111/j.1750-3841.2007.00597.x. PMID: 18211362.

• Mirjalili MH, Moyano E, Bonfill M, Cusido RM, Palazón J. Steroidalactones from Withania somnifera, an ancient plant for novel medicine. Molecules. 2009;14(7):2373-2393. Avaldatud 2009 Jul 3. doi:10.3390/molecules14072373.

• Abdin MZ, Israr M, Rehman RU, Jain SK. Artemisiniin, uus malaariavastane ravim: biokeemilised ja molekulaarsed lähenemisviisid tõhustatud tootmiseks. Planta Med. 2003 Apr;69(4):289-99. doi: 10.1055/s-2003-38871. PMID: 12709893.

• Ivanescu B, Miron A, Corciova A. Sesquiterpene Lactones from Artemisia Genus: Biological Activities and Methods of Analysis. J Anal Methods Chem. 2015;2015:247685. doi:10.1155/2015/247685

• Bajguz, Andrzej & Bąkała, Iwona & Talarek, Marta. (2015). Chapter 5. Ecdysteroids in Plants and their Pharmacological Effects in Vertebrates and Humans. 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

• Bian T, Corral P, Wang Y, et al. Kava kui kliiniline toitaine: Promises and Challenges. Nutrients. 2020;12(10):3044. Avaldatud 2020 Oct 5. doi:10.3390/nu12103044.

• EFSA toidu lisaainete ja toidule lisatavate toitaineallikate komisjon (ANS), Younes M, Aggett P, et al. Scientific opinion on the safety of monacolins in red yeast rice. EFSA J. 2018;16(8):e05368. Avaldatud 2018 aug 3. doi:10.2903/j.efsa.2018.5368.